Extracto
Antecedentes
Una hebra rica en guanina en el promotor de la
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gen puede plegarse en una estructura G-quadruplex intra-molecular (G4), que tiene un papel importante en la regulación de
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transcripción. Hemos identificado previamente indol [3,2-
b
] quinolinas con un grupo 7-carboxilato y tres cadenas laterales de alquilamina (IQ3A) como estabilizadores G4 efectivas y potenciales contra el cáncer selectivos prometedores. En esto se investigó el mecanismo anticanceroso de acción de estos compuestos, que planteó la hipótesis de que debido a la estabilización de la secuencia G4 en el
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promotor y la posterior baja regulación de la expresión génica.
Metodología /Principales hallazgos
IQ3A compuestos mostraron una mayor estabilización del G4 en comparación con dúplex estructuras de ADN y redujo
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actividad promotora en un ensayo de doble indicador de luciferasa. Además, los compuestos IQ3A mostraron actividad anti-proliferativa alta en células de cáncer de colon HCT116 y SW620 (IC
50 & lt; 2,69 M), sin provocar la muerte celular en no maligno HEK293T de riñón embrionario humano, y fibroblastos de colon humano CCD18co. IQ3A compuestos reducidos significativamente
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mRNA y los niveles de proteína en estado estacionario en IC
50 concentraciones, y el aumento de los niveles de estado estable de proteína p53 y la muerte celular por apoptosis en las células HCT116 (mut
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, en peso
p53
). Además, KRAS silenciar en HCT116 p53 de tipo salvaje (p53 (+ /+)) y nulo (p53 (- /-)) líneas celulares isogénicas inducen un mayor nivel de muerte celular, y una muerte celular IQ3A inducida por mayor en p53 HCT116 (+ /+) en comparación con p53 HCT116 (- /-).
Conclusiones
Aquí nos proporcionan pruebas de que los ligandos G4 tales como compuestos IQ3A puedan dirigirse a motivos G4 presentan en
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promotor, disminuye la expresión de la mutante
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génica a través de la inhibición de la transcripción y la traducción, e inducir la muerte celular por apoptosis en líneas celulares de cáncer de colon. Por lo tanto, la orientación del gen KRAS en el nivel genómico con ligandos G4 puede ser una nueva estrategia de tratamiento contra el cáncer de cáncer de colon
Visto:. Brito H, AC Martins, Lavrado J, E Mendes, Francisco AP, Santos SA, et al . (2015) Orientación
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oncogenes en las células del cáncer de colon con 7-carboxilato de indol [3,2-
b]
derivados de quinolina Tri-alquilamina. PLoS ONE 10 (5): e0126891. doi: 10.1371 /journal.pone.0126891
Editor Académico: A R M Ruhul Amin, Winship Cancer Institute de la Universidad de Emory, Estados Unidos